發布日期：2017-06-13

免疫系統不僅可被利用以治療癌癥，還有望用于動脈粥樣硬化和其他代謝疾病（包括脂肪肝和2型糖尿病等）的治療。

最近，華盛頓大學圣路易斯分校（WUSTL）的研究人員發現，一種稱為海藻糖（trehalose）的天然雙糖可以激發巨噬細胞，促使其清除動脈內積聚的動脈粥樣硬化斑塊，后者是心血管疾病的標志，可導致心臟病發作的風險增加。這一成果發表于近期的《自然》子刊《Nature Communications》上。

▲文章通訊作者Babak Razani教授（圖片來源：WUSTL）

“我們對提高巨噬細胞降解細胞垃圾的能力很感興趣，使它們成為超級巨噬細胞，”文章通訊作者Babak Razani教授說道。

這其實就是巨噬細胞的看家本領，即清除許多類型的細胞垃圾，包括錯誤折疊蛋白、過量的脂滴和功能失調的細胞器等。

▲動脈粥樣硬化的發展（圖片來源：《Nature Reviews Rheumatology》）

“當動脈粥樣硬化發生時，巨噬細胞會試圖清理斑塊病灶區域來修復其對動脈的損傷，但是它們的作用會被斑塊的炎癥反應所壓制，”Babak Razani教授解釋道：“它們的看家本領被破壞，進而導致更大的混亂，并會吸引大量其他的巨噬細胞前來救急，然而這些到來的同伴們卻成了問題的一部分。結果就是亂成一鍋粥，包括死亡的細胞和更多的脂質沉積，使得斑塊不斷增長。”

研究者們在小鼠實驗中發現，在注射海藻糖后，患病小鼠的動脈粥樣硬化斑塊顯著縮小。以主動脈根部測量的斑塊尺寸為例，對照組小鼠的斑塊平均大小為0.35平方毫米，而接受海藻糖的小鼠為0.25平方毫米。也就是說，海藻糖轉化成為了約30％的斑塊尺寸減少。相比之下，口服海藻糖或者注射了其他類型的糖，即便結構與海藻糖相似，均達不到上述效果。

▲海藻糖分子結構（圖片來源：維基百科）

海藻糖是一種可從海藻、真菌和昆蟲等中得到的天然糖分，是由兩個葡萄糖分子以1,1-糖苷鍵構成的非還原性糖。目前，海藻糖已經美國FDA批準，可供人食用，經常被添加在藥品中，作為活性成為的保護劑。此外，海藻糖還被發現可觸發細胞自噬過程，盡管其中的機理尚不清楚。

研究顯示，海藻糖可激活調控自噬-溶酶體生成（autophagy–lysosomal biogenesis）的關鍵轉錄因子TFEB，活化的TFEB會進入巨噬細胞核內并與DNA結合，激活一系列特定的基因，使得更多的自噬-溶酶體組裝起來。事實上，巨噬細胞中自噬-溶酶體系統功能的減退正是動脈粥樣硬化斑塊發生的一個重要原因。當巨噬細胞中的巨噬細胞中被激活后，自噬-溶酶體系統的功能會得到恢復且p62介導的蛋白聚集清除加快，而巨噬細胞的凋亡和炎性細胞因子IL-1β的活性則受到抑制。于是，對斑塊病灶的清除過程會得到促進。

▲海藻糖促進清除動脈粥樣硬化斑塊（圖片來源：《Nature Communications》）

“海藻糖不僅加強了已經存在的巨噬細胞‘看家’機器，”Babak Razani教授說：“還會觸發巨噬細胞制造新的機器，導致發生更多的自噬，讓巨噬細胞們啟動大規模的降解過程。這就是海藻糖增強巨噬細胞自噬機制的唯一方法嗎？我們不敢這么說，因為仍然在研究中，但這是不是一個重要的原因呢？當然是的。”

目前，研究人員正繼續研究海藻糖作為動脈粥樣硬化潛在療法的可行性。海藻糖不僅可以安全地被服用，而且也是一種溫和的甜味劑。不過，他們還想克服一個主要的挑戰，那就是必需注射的問題。由于哺乳動物消化道中的海藻糖酶（trehalase）可將海藻糖分解成葡萄糖分子，因此在口服時會失去有效性。為此，研究團隊正在尋找抑制該酶的方法，以便使海藻糖得以保留其結構，從而可被口服攝入。

參考資料

[1] Exploiting macrophage autophagy-lysosomal biogenesis as a therapy for atherosclerosis

[2] Type of sugar may treat atherosclerosis, mouse study shows

來源：學術經緯