發布日期：2017-10-31

關于哺乳動物免疫系統的分層防御機制，我們的高中生物課本已經寫的很清楚了。哺乳動物的上皮組織是機體的第一道“機械”屏障，只能“被動”的防御外源病原體的入侵。而當上皮組織被太陽曬傷、病菌攻擊或者被尖銳物劃傷時，第一道屏障就失效了。

此時，就只能靠免疫細胞組成的第二，三道防線來消滅病原微生物。同時一些免疫細胞在消滅病原體后，還會對炎癥產生“記憶”，等第二次同樣的病原體來“侵犯”時，它們能更迅速，更強烈地消滅病原微生物[1]。

可是，最近國際頂級期刊《自然》雜志上發表的一項研究表明[2]，在上皮組織中，對炎癥產生“記憶”的并不是免疫細胞。

來自美國洛克菲勒大學的Elaine Fuchs教授帶領的研究團隊首次發現，當病原體入侵，誘發炎癥后，會使遷移到炎癥部位的上皮干細胞內本身封閉的AIM2基因被打開，這種基因編碼了一種名為“損傷與修復”的蛋白。

而當下一次病原體入侵相同部位損傷正常細胞誘發炎癥時，這些上皮干細胞能夠感知到正常細胞的損傷，快速分泌“損傷與修復”蛋白，召集大量的免疫細胞和上皮干細胞快速消滅病原體，同時使受損皮膚的修復速度增加近2倍。而這一修復過程并沒有記憶性免疫細胞的參與。

Fuchs教授

長期以來人們一直認為，只有某些免疫細胞會對炎癥保持記憶功能，以加速復發性感染的修復。但是，Fuchs教授對此表示懷疑。

在一次小鼠實驗中，Fuchs教授意外發現，當皮膚出現炎癥時，雖然皮膚最低層的上皮干細胞會遷移到炎癥部分，大量的增殖分化，替代受損上皮細胞。但是，當炎癥消失后，這一部分上皮干細胞并沒有在炎癥反應中死亡，也沒有回到皮膚最底層，而是長期駐留在炎癥部位。并且，讓Fuchs教授感到奇怪的是，在炎癥反應消退后，并沒有具有記憶功能的免疫細胞駐留在炎癥部位。

同時，當Fuchs教授在等小鼠炎癥完全消失后，再次在相同位置誘導同等強度的炎癥反應時卻發現，雖然沒有免疫細胞駐留，但是這一次炎癥的消退速度仍舊顯著加快。這意味著，皮膚作為機體最大的器官，免疫系統的第一道防線，不只是簡單地被動地防御病原體的襲擊，它們可能也具有“記憶”功能。

而鑒于皮膚最外層的大部分細胞會通過上皮細胞遷移，最終脫落。都不會停留足夠久的時間來形成這種“記憶”[3]。而之前恰好也觀查到了上皮干細胞在炎癥反應后的長期駐留。因此，Fuchs教授認為，皮膚對二次炎癥變得敏感可能是皮膚中的上皮干細胞對炎癥產生了記憶。

為了驗證炎癥反應是否對上皮干細胞存在持久的影響，Fuchs教授決定對小鼠進行進一步的研究。通過將小鼠皮膚中歷經炎癥反應的上皮干細胞轉移到另一處沒有遭受炎癥反應的皮膚中，同時誘導小鼠皮膚炎癥的發生，然后觀察炎癥的消退速度。

Fuchs教授發現，歷經炎癥的上皮干細胞可以顯著加快皮膚上炎癥反應的消退以及組織修復。這意味著，上皮干細胞的確可以“記住”炎癥反應，以增強對二次炎癥反應的應對能力。

體外培養觀察角化細胞中皮膚干細胞的生長(Ctrl：對照組；PI:第二次炎癥反應)

那么，這些干細胞是如何“記住”炎癥反應，并加速傷口愈合呢？

通過對小鼠上皮干細胞進行進一步的分析，Fuchs教授發現，第一次炎癥反應會使得小鼠上皮干細胞內染色質的不同位點打開，激活一種叫做Aim2的基因，它編碼了一種“損傷與危險”的傳感蛋白。并且染色體上這一區域在炎癥消退后長時間內保持開放，能在第二次的炎癥反應過程中更快地打開基因，增強上皮干細胞以及各種免疫細胞遷移到傷口的能力。而抑制AIM2基因或下游信號，小鼠的皮膚在經歷二次炎癥時修復速度就會顯著減弱。

敲除Aim2基因小鼠在第二次炎癥反應后，傷口愈合速度沒有加快（Aim2 KO：敲除Aim2基因 WT：正常小鼠）

總的來說，這項研究表明，除了免疫細胞存在對炎癥反應的“記憶”外，上皮干細胞也具有這樣的能力。初次炎癥反應刺激后，上皮干細胞保留了炎癥記憶，細胞內染色質維持特定的改變，使得它們能在面對后續感染時做出更迅速的反應，加速炎癥消退。這意味著，機體的上皮組織不再是一堵“死墻”，被動的接受攻擊，而是具有“預警”功能的智能屏障，幫助機體更快的應對病原體襲擊。

然而，雖然這樣一個“記憶”功能有益于機體更快修復損傷，但這種對組織損傷的高度敏感性可能也是有害的。例如，牛皮癬，炎性腸炎等某些與上皮組織相關的自身免疫性疾病，通常在同一地點反復發作，這意味著，上皮干細胞的“記憶”功能很可能與此相關。同時，干細胞的過度增殖還與癌癥的發生密切相關。

正如本文作者、高級研究員Elaine Fuchs教授所說：“我們的研究證實上皮干細胞可以形成對炎癥反應的記憶，這可能與身體其他炎癥性疾病紊亂有關，如銀屑病或過敏性皮膚炎，炎癥性腸炎等。這一發現將有助于更好地了解炎癥對干細胞和其他組織的影響，將徹底改變我們對許多疾病的認識，出現新的治療方法”（4）。

這也意味著，長期以來，人們一直認為免疫細胞是炎癥性疾病中的“罪魁禍首”的觀點可能需要改變。免疫細胞顯然不是炎性疾病唯一的原因，干細胞可能在其中也起到了重要的作用。

來源：奇點網（微信號 geekheal_com）