發布日期：2018-03-09

　　編者按

　　近日，CAR-T療法連續取得突破性成果！先是，來自美國和意大利的科學家團隊為CAR-T對抗一種致命腦瘤找到了更好的靶點；緊接著，來自日本的研究小組開發了一種升級版的CAR-T療法，可使得小鼠實體瘤完全消除。

圖片來源：Science Translational Medicine（DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731）

  論文一 更好的靶點

  膠質母細胞瘤是一種最致命的原發性腦瘤，傳統的治療方法（包括手術、放療和化療）通常只能產生不到一年半的生存益處。因此，這類疾病急需新的治療方法。

  2月28日，發表在Science Translational Medicine上的這一研究中，科學家們成功設計了靶向CSPG4這一新分子的CAR-T療法。研究證實，CSPG4在67%的腦癌樣本中高度表達，尤其需要強調的是，它也在腫瘤干細胞（靶向這類細胞非常重要，因為它們可能是導致腫瘤復發的原因）中表達。此外，靶向CSPG4還有望克服其他靶點（如EGFR III、IL-13Ra2和HER2）所面臨的腫瘤異質性問題。

  論文的通訊作者Gianpietro Dotti教授說：“從其他團隊的臨床研究中，我們知道了CAR-T療法能夠對膠質母細胞瘤起作用，但問題是，這些臨床試驗中使用的目標抗原（也就是靶點）并不是最佳的。”

  簡單來說，CAR-T療法是從患者體內分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體（CAR）后，再將這類“改裝后的CAR-T細胞”進行擴增，回輸到患者體內，發揮特異的抗癌作用。（Credit: UT Southwestern Medical Center）

  在該研究中，靶向CSPG4的CAR-T細胞在多種疾病模型中控制了腫瘤細胞生長。在細胞培養條件下，這類CAR-T療法有效地清除了表達CSPG4的膠質母細胞瘤細胞；在膠質母細胞瘤小鼠模型中，靶向CSPG4的CAR-T療法也能控制腫瘤生長，延長小鼠生存期。

  此外，科學家們還發現了一種重要機制——通過上調腫瘤細胞上CSPG4的表達來增加CAR-T療法的療效。小鼠研究顯示，高水平的TNF-α與CSPG4表達增加有關。因此，研究人員認為，借助TNF-α通路有望使靶向CSPG4的CAR-T療法更有效。

  Dotti教授說：“雖然這一新療法不能治愈所有腫瘤，但我們認為，它不僅將成為一個很有前途的單一療法，也可以用于和其他療法的聯合治療研究。我們的最終目標是將CAR-T療法擴展到實體腫瘤，而膠質母細胞瘤是我們在不久的將來計劃治療的腫瘤之一。”

  據悉，相關的臨床試驗將針對那些病情復發和需要額外手術治療的晚期患者。為了進一步確保患者的安全性，研究人員計劃加入一種“安全開關”到CAR-T細胞中，以防止出現毒性作用。

  Dotti教授表示：“借助目前可用的治療方法，膠質母細胞瘤患者能被治愈的幾率非常低。利用免疫系統來治療這類腫瘤將是一種潛在的新方法。”

圖片來源：Nature Biotechnology（DOI：10.1038/nbt.4086）

  論文二 更好的CAR-T技術

  事實上，自2017年CAR-T療法正式被美國FDA批準用于癌癥治療以來，該研究領域的熱度再度攀升，擴大CAR-T療法的應用范圍及提高其有效性，是很多研究小組正在積極解決的問題。

  小編注意到，除上述成果外，3月5日，發表在頂級期刊Nature Biotechnology上題為“IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor”的論文中，來自日本的一個科學家小組也獲得了一項突破進展。

  該項研究開發出了一種新的CAR-T技術—— 7 × 19 CAR-T，即讓CAR-T細胞同時表達了白介素-7（interleukin (IL)-7和 CCL19。這兩個趨化因子對淋巴器官中T細胞區的維持至關重要。

  在小鼠中， 7 × 19 CAR-T細胞展現出了比傳統CAR-T細胞更優越的抗腫瘤活性。它能夠使預先建立的實體瘤完全消除，并延長了小鼠的生存。

  組織病理學分析顯示，7 × 19 CAR-T細胞治療后，樹突狀細胞滲透，以及進入腫瘤組織的T細胞都增加了。此外，接受了7 × 19 CAR-T細胞治療的小鼠，其體內常規的T細胞和7 × 19 CAR-T細胞都對腫瘤產生了記憶響應，可有效預防癌癥復發。

  科學家們認為，7 × 19 CAR-T技術將幫助這類療法擴大適應癥范圍，成為劃時代的癌癥治療方法。

參考資料：1）Researchers find new target on lethal brain tumor that can be hunted by immune cells

          2）固形がんに対して極めて治療効果の高い免疫機能調整型次世代キメラ抗原受容體発現T細胞『Prime CAR-T細胞』の開発

來源：生物探索