發布日期：2016-07-25

全雪萍：Vishuo首席技術官、英國帝國理工大學資深生物信息學家、愛丁堡大學信息學院博士后研究員

從微生物學專業到生物信息領域

生命是數字的，由遺傳物質DNA上四個脫氧核糖核苷酸編碼。形象一些表述，就像我們每天都在使用的電腦，電腦是數字的，最低層是由1和0這兩個數字編碼實現。解碼遺傳物質DNA上攜帶的信息，是一個長而曲折的科研奧德賽之旅。

我在南開大學攻讀微生物學時，人類基因組計劃已經啟動，一代測序技術的低通量、低效率和高昂的價格，使得這一耗時長達十余年的項目看上去有些高不可攀，也限制了它在基因組學上的大規模應用。而上世紀80年代出現的基因芯片技術可以大規模、高通量地研究眾多基因在各種生理、病理狀態下的多態性及其表達變化。1998年基因芯片計劃啟動，記憶中，1999年，南開大學生命科學院院長從美國交流學習回來后很激動，為我們做了一場生物芯片的專題報告。專題報告使我深受感染，激發了我對高通量大數據分析研究的興趣，在申請博士時，毅然選擇了生物信息方向。

2002年，我獲得英國達爾文基金會提供的全額獎學金到愛丁堡大學攻讀博士學位。基金會提供的獎學金不僅使我可以專心科研，無生活的后顧之憂，并且在博士課題啟動之前為我提供了3個月的生物信息專業培訓，以彌補當時我在生物信息領域經驗技術的不足。   

我的博士課題，以及2008年我在倫敦大學國王學院所做的英國心臟基金會的項目，都主要專注于比較基因組學，大批量蛋白質三維結構預測，大規模蛋白質交互作用預測，和蛋白質組學分析，也就是說，主要集中在下游蛋白質層次上的研究。從預測結構出發，研究變異和功能結構之間的關系，以及蛋白質之間的相互作用，來理解疾病的發生機制，為藥廠研發新藥提供理論基礎。

2005年底我博士畢業后，在愛丁堡大學信息學院人工智能研究中心做博士后。那時的我在加強信息計算方面的知識與能力的同時，開始把視線轉向生物醫學信息分析，通過項目合作在愛丁堡大學醫學院接受了大量臨床試驗、醫學統計、基因組、流行病學方面的知識，為我今時今日的工作打下了基礎。

在這一系列的研究學習中，我意識到要深入了解疾病發生機制，還是先要從最基礎的遺傳物質開始，在基因組、轉錄組層次上去研究和理解遺傳物質所攜帶的信息。2010年，我轉入帝國理工大學，承擔一項歐洲研究委員會的項目，主要應用Illumina的solexa平臺和Roche的454平臺，結合多種學科——分子系統發生學、群體遺傳學和基因組學，在基因組和轉錄組水平來理解為什么同地域無地理隔絕情況新物種形成的機制，尋找與物種發生相關的基因。當時，我們所研究的物種，包括植物、魚類、鳥，大多都是非模式生物，因此涉及到的NGS技術，也包含了從頭測序策略設計、參考基因組和轉錄組組裝、基因組轉錄組注釋，到重測序策略設計、變異識別、RNA剪切和表達水平變化分析、功能挖掘等。在2013-2015年間，開始承擔Syngenta、劍橋大學等一些公司和科研機構在NGS方面的生物信息咨詢顧問工作，對NGS技術及其分析應用有了比較廣泛深入的了解。2014年底，我加入為朔醫學大數據，幫助搭建基于NGS的個體化醫療數據分析注釋平臺。

NGS技術的發展和疾病基因組學的發展

人類基因組學計劃所產生的參考基因組是當今人類基因組學研究的基礎。但參考基因組只是基于少數幾個個體的基因型而組成。而DNA作為遺傳物質，不但編碼了物種間的差異，物種內不同個體之間的差異也包含其中。而這種差異絕大多數是非致病的、多態性的，但這類多態性差異在臨床上也往往具有很大的影響。它可能影響個體對疾病的易感性，也可能影響個體對藥物的敏感性或毒副作用，對藥物的代謝能力，也可能影響個體治療的預后效果。我們知道，與疾病發生相關的變異通常在人群中發生頻率較低，要發現這些與疾病發生相關的罕見變異，經常需要千人規模的比對。對這些臨床相關的非致病變異和致病變異的大規模研究，是一代低通量測序技術難以實現的。

二代高通量測序技術從2005年出現在市場后，就得到迅速的應用，不僅被大量用于非模式生物的基因組組裝和功能研究，也被廣泛用于人類基因組的重測序，來識別和篩選與疾病發生和治療相關的基因和變異。以腫瘤為例，腫瘤的發生是一個多步驟、多基因突變的過程。一個典型的實體瘤含有30到70個突變，其中包含2到8個驅動基因突變。例外的如接受大量紫外線照射的黑色素瘤患者和吸煙肺癌患者，每個腫瘤可達到200個非同義突變，也就是所謂的熱腫瘤。識別這些變異就可以幫助病人進行腫瘤的分子分型和準確用藥。

用二代測序來識別腫瘤基因組中的變異也存在著很多挑戰：健康組織的污染、DNA片段降解、腫瘤的異質性、腫瘤基因組變異的多樣性等都需要在分析時針對腫瘤的特征進行相應的調整。有時甚至需要對腫瘤基因組進行重新組裝來正確地識別大片段結構變異。

搭建優質的生物醫學數據庫，意義深遠

高通量測序技術發展至今，它在臨床研究上的巨大價值已經被充分證明。但二代測序的數據量大，即使由專業的生物信息人員分析，分析結果對臨床醫生來說仍然如同天書，需要與臨床對接結構化的精細數據庫做臨床解讀。

這就需要我們不僅做NGS測序和數據分析，同時需將基因信息與臨床對接，搭建優質的個體醫療數據庫，包含疾病基因組學、藥物基因組學、基因變異數據庫、治療回訪數據庫。從PubMed、COSMIC，NCCN指南，FDA，ClinicalTrial，DrugBank等多個數據庫中，我們由專業團隊人工教驗收集，有嚴格的收錄質控標準和流程，經多方審核，可以說是最精細、最結構化的高效對接臨床，對分析結果出具臨床解讀報告。

我們研發的iCMDB已被新加坡健康科學局授予醫療器械級別的資質—— ISO13485資質認證。目前已被國內解放軍307醫院、301醫院、人民醫院、同仁醫院、武漢同濟醫院血液科等，國外新加坡中央醫院、新加坡國立醫院、美國西奈山醫院、泰國Ramathibodi醫院等接受或進行合作。目前數據庫包括多種實體瘤、血液癌癥、線粒體基因病、傳染病、孟德爾式遺傳病、疾病風險預測，以及150種藥物的藥物基因組學數據，包括化療、放療、靶向治療方案、激素治療、細胞免疫治療、疾病進展監控及預后分析、抗藥性分析。

由NGS帶動的個體化精準醫療的發展，確確實實為許多患者帶來了希望。我所知道的一位非小細胞肺癌患者，患病快十年了，剛開始做基因測序，根據測到的變異找到了相應的靶向藥，效果非常好。一兩年后產生了耐藥性，再次的基因檢測發現患者DNA上新發生的變異，幸運的是剛好靶向新變異的藥得到批準，患者買到新藥服用后效果很好，腫瘤再次得到了控制。臨床應用的實力，使我們更加有信心和動力去完善和推廣我們自己的平臺，為廣大患者醫療和生活質量的提高做力所能及的貢獻。

未來，生物醫學大數據在個體化醫療中的應用會更加廣泛， Vishuo團隊也將為科學研究項目提供適合的數據分析與解決方案，最大程度的提升病患的生存預期與生存質量。

來源：測序中國