發布日期：2018-11-09

　　隨著輔助生殖技術臨床開展規模的日益擴大，以及細胞及分子遺傳學診斷技術的快速發展，胚胎植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening，PGS）技術迎來了快速的增長和發展。

　　在產品方面，用于輔助生殖篩查的產品首次進行注冊申報，目前已有5家企業的PGS產品進入創新審查通道，幾家臨床預期用途及方法原理相似，均為高通量測序法（NGS）原理的PGS產品。我部在2017年初針對該類產品 ，經專家會討論制定了臨床試驗相關問題的審評要求供申請人參考。

　　一、受試者的入組標準

　　該產品預期用途定位為“用于定性檢測試管嬰兒（in vitro fertilization，IVF）過程中體外培養胚胎的囊胚期滋養層細胞（或其他聲稱的發育時期）的脫氧核糖核酸（DNA）,分析胚胎染色體是否存在非整倍體異常，輔助臨床醫生選擇染色體正常的胚胎進行植入。”適用人群為：

　　1. 女性年齡35歲及以上進行試管嬰兒的患者；

　　2. 三次以上的試管嬰兒植入失敗者；

　　3. 三次以上自然流產患者；

　　4. 生育過染色體異常患兒的夫婦。

　　臨床試驗中受試者的入組標準應與產品說明書中適用人群一致。

　　二、臨床試驗方法

　　1. 樣本類型：

　　臨床試驗中樣本類型應為活檢樣本。如申報產品可適用于胚胎不同發育時期樣本的檢測，應針對不同發育時期的樣本分別進行臨床試驗。

　　2. 樣本量：

　　臨床試驗應以前瞻性研究為主，對于前瞻性研究中不能滿足要求的可采用回顧性研究補足樣本量，具體要求如下:

　　前瞻性研究：按照上述受試者的入組標準，選擇至少1000對夫妻，每對夫妻須取兩個以上胚胎。對于申報產品檢測結果為陰性，且需要經過確認方法檢測的胚胎例數不應低于500例；對于申報產品檢測結果為陽性，且需要經過確認方法檢測的胚胎例數不應低于500例。檢測結果為陽性的樣本中，針對每對染色體非整倍體的異常應至少有一例檢出。

　　回顧性研究：當前瞻性研究每對染色體非整倍體的異常例數不足20例時，可用回顧性樣本補足。

　　如產品聲稱可檢出嵌合樣本，則臨床試驗中前瞻性研究中應有嵌合樣本檢出，且前瞻性研究與回顧性研究合并統計，嵌合樣本例數應不低于20例。

　　申請人應根據自身產品情況，在滿足上述要求的條件下確定臨床試驗需要的具體樣本量。

　　3.臨床試驗機構：

　　應具備植入前胚胎遺傳學診斷技術機構資質。

　　三、臨床試驗的確認方法

　　陰性結果的確認方法是指染色體核型分析方法。如申報產品檢測結果為陰性的胚胎植入母體后流產，可對流產組織進行核型分析。如客觀上無法獲取流產組織或無法對流產組織進行核型分析，則按照脫落樣本處理，不應計入結果統計。

　　陽性結果的確認方法是指針對活檢樣本的熒光原位雜交（FISH）方法，應對全部染色體進行確認。臨床試驗方案中應明確FISH檢測所需探針、檢測步驟、檢測結果的判讀及檢測相應質控方法等內容（可以附件形式提交）。

　　申請人應當商各臨床試驗機構制定統一的臨床試驗方案，包括臨床試驗操作流程、植入標準、確認方法等。其他未盡事宜（包括試驗過程中可能出現的新情況的處理等），應當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑臨床技術指導原則》、《體外診斷試劑注冊申報資料要求》等相關法規要求。

　　四、目前進展：

　　1.上述要求的實施仍存在一些問題，主要表現在：近一年半以來，由于該項目臨床實施入組要求高，難度偏大，實施步驟要求嚴格，申請人目前的臨床試驗仍未按照完全入組完成，未進入受理，其也多次與專職審評員溝通相關問題。因此，我部將會結合企業實際情況綜合考慮，進一步通過專家會審，討論能否在滿足基本合格的安全有效前提下，要求企業產品上市后進一步完成上述相關工作。

　　2.近期，經中國婦幼保健協會生育保健專業委員會、中國醫師協會生殖醫學專業委員會、中國醫師協會醫學遺傳學分會、中國遺傳學會遺傳咨詢分會和中國婦幼健康研究會生殖內分泌專業委員會專家討論，結合國際發展動態和國內臨床應用的實際情況，達成了臨床和實驗室的專家共識“胚胎植入前遺傳學診斷/篩查技術專家共識（2018版）”（以下簡稱《專家共識》）。對照2018年《專家共識》，我部對于PGS適用范圍的審評要求，在入組年齡上等范圍有稍許差異，考慮到申請人已經開展了臨床試驗，審評這邊在溝通交流時應提醒申請人注意，并將于后續審評過程中對此進行評估。

　　綜上，我部將繼續專人溝通，關注后續情況。

　　注：2017 年國際監測輔助生殖技術委員會(ICMART)、美國生殖醫學學會(ASRM)、 歐洲人類生殖及胚胎學會(ESHRE)等國際權威機構共同發布了“2017 年不孕不育與生育保健國際術語匯編”，統一使用 PGT（胚胎植入前遺傳學檢測Preimplantation genetic testing）的概念代替 PGS/PGD（胚胎植入前遺傳學篩查與診斷Preimplantation genetic diagnosis and screening ），使用 T（Testing）代替 S（Screening），代表胚胎植入前遺傳學檢測已被權威組織定義為檢測類而非篩查類技術。PGT 下又細分為 PGT-A（非整倍性檢測PGT for aneuploidies）、PGT-M（單基因病檢測PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（結構變異檢測PGT for chromosomal structural rearrangements）。創新批準時尚未修訂，因此為了方便閱讀，此文沿用了PGS的提法。修訂后，已批準進入創新的產品均屬于這里的PGT-A（非整倍性檢測）類。（審評六部 陳亭亭 供稿）

來源：中國器審