發布日期：2018-11-29

　　隨著輔助生殖技術臨床開展規模的日益擴大，細胞及分子遺傳學診斷技術的快速發展，胚胎植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening，PGS）技術迎來快速增長和發展。

　　目前已有5家企業的PGS產品進入創新審查通道，其臨床預期用途及方法原理相似，均為高通量測序法原理的PGS產品。

　　一、受試者的入組標準

　　該產品預期用途定位為“用于定性檢測試管嬰兒過程中體外培養胚胎的囊胚期滋養層細胞（或其他聲稱的發育時期）的DNA,分析胚胎染色體是否存在非整倍體異常，輔助臨床醫生選擇染色體正常的胚胎進行植入。”適用人群為女性年齡35歲及以上進行試管嬰兒的患者；三次以上的試管嬰兒植入失敗者；三次以上自然流產患者；生育過染色體異常患兒的夫婦。

　　臨床試驗中，受試者的入組標準應與產品說明書中適用人群一致。

　　二、臨床試驗方法

　　1.樣本類型：臨床試驗中，樣本類型應為活檢樣本。如申報產品可適用于胚胎不同發育時期樣本的檢測，應針對不同發育時期的樣本分別進行臨床試驗。

　　2.樣本量：臨床試驗應以前瞻性研究為主，對于前瞻性研究中不能滿足要求的，可采用回顧性研究補足樣本量，具體要求如下：

　　前瞻性研究：按照上述受試者的入組標準，選擇至少1000對夫妻，每對夫妻須取兩個以上胚胎。對于申報產品檢測結果為陰性，且需經過確認方法檢測的胚胎例數不應低于500例；對于申報產品檢測結果為陽性，且需經過確認方法檢測的胚胎例數不應低于500例。檢測結果為陽性的樣本中，針對每對染色體非整倍體的異常應至少有1例檢出。

　　回顧性研究：當前瞻性研究每對染色體非整倍體的異常例數不足20例時，可用回顧性樣本補足。

　　如產品聲稱可檢出嵌合樣本，則臨床試驗中前瞻性研究中應有嵌合樣本檢出，且前瞻性研究與回顧性研究合并統計，嵌合樣本例數應不低于20例。

　　申請人應根據自身產品情況，在滿足上述要求的條件下確定臨床試驗需要的具體樣本量。

　　3.臨床試驗機構：應具備植入前胚胎遺傳學診斷技術機構資質。

　　三、臨床試驗的確認方法

　　陰性結果的確認方法是指染色體核型分析方法。如申報產品檢測結果為陰性的胚胎植入母體后流產，可對流產組織進行核型分析。如客觀上無法獲取流產組織或無法對流產組織進行核型分析，則按照脫落樣本處理，不應計入結果統計。

　　陽性結果的確認方法是指針對活檢樣本的熒光原位雜交（FISH）方法，應對全部染色體進行確認。臨床試驗方案中，應明確FISH檢測所需探針、檢測步驟、檢測結果的判讀及檢測相應質控方法等內容（可以附件形式提交）。

　　申請人應當商各臨床試驗機構制定統一的臨床試驗方案，包括臨床試驗操作流程、植入標準、確認方法等。其他未盡事宜（包括試驗過程中可能出現的新情況的處理等），應當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》《體外診斷試劑臨床技術指導原則》《體外診斷試劑注冊申報資料要求》等相關法規要求。

　　四、審評進展

　　近18個月以來，由于該項目臨床實施入組要求高，難度偏大，實施步驟要求嚴格，申請人目前的臨床試驗仍未按照完全入組完成，未進入受理。器審中心將結合企業實際情況，進一步通過專家會審，討論能否在滿足基本合格的安全有效前提下，要求企業產品上市后進一步完成上述相關工作。

　　近期，經專家討論，結合國際發展動態和國內臨床應用的實際情況，達成“胚胎植入前遺傳學診斷/篩查技術專家共識（2018版）”。對照該共識，器審中心對PGS適用范圍的審評要求，在入組年齡上等范圍有稍許差異，考慮到申請人已經開展了臨床試驗，因此，在審評溝通交流時，會提醒申請人注意，并將于后續審評過程中進行評估。

　　注：2017年不孕不育與生育保健國際術語匯編中，統一使用PGT（胚胎植入前遺傳學檢測Preimplantation genetic testing）的概念代替PGS/PGD。PGT下又細分為PGT-A（非整倍性檢測PGT for aneuploidies）、PGT-M（單基因病檢測PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（結構變異檢測PGT for chromosomal structural rearrangements）。為了方便閱讀，文章沿用了PGS的提法。已批準進入創新的產品均屬于這里的PGT-A類。（器審中心審評六部  陳亭亭）

來源：中國醫藥報