發(fā)布日期：2019-07-19

　　一、二尖瓣反流：千萬患者的常見病

　　二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。MR在總體人群發(fā)病率為1.7%，并隨年齡增長，在大于75歲人群中達10%。據(jù)估計，僅在美國，就有410萬例MR，其中167萬需要手術治療。在中國，MR也是最常見的瓣膜疾病，我國需要治療的MR（≥3級）患者約為1000萬。

正常瓣膜與病變瓣膜示意圖（圖片來源：網(wǎng)絡）

 　　心臟瓣膜是在不同心血管結構之間的關卡，只能朝某一個特定方向啟閉，保證血液只能順流，而不能倒流。二尖瓣是左心房和左心室之間的一個“單向閥門”，保證血液循環(huán)由左心房向左心室定向流動和通過一定的血流量。正常的二尖瓣關閉功能取決于瓣葉、瓣環(huán)、腱索、乳頭肌、左心室這5個部分的完整結構和正常功能。這五個部分中的任一部分發(fā)生結構和功能的異常均可引起二尖瓣關閉不全。

 　　其中，天然腱索伸長或破裂，會造成心臟二尖瓣膜閉合不全，血液泄露出二尖瓣等情況，通常會隨著時間推移而不斷惡化，在患病初期無異常現(xiàn)象，后期則會引起多種并發(fā)癥。輕度二尖瓣關閉不全，患者僅有輕微勞力性呼吸困難。重度二尖瓣關閉不全，患者將很快出現(xiàn)急性左心衰竭，甚至心源性休克。

藥物治療與外科手術治療（圖片來源：網(wǎng)絡）

 　　目前，治療二尖瓣關閉不全主要有藥物和手術治療兩種方法。臨床研究顯示，藥物治療只能改善MR患者癥狀，而不能延長患者生存或手術時機。對于二尖瓣關閉不全病情嚴重，出現(xiàn)血流動力學改變的需要進行手術治療。外科瓣膜修復或置換術被認為是該疾病的標準治療方法，已被證實能緩解患者的癥狀及延長其壽命。但外科手術風險較高，需要先暫停心臟功能，運用心肺轉流或主動脈交叉阻斷技術幫助人體短時間內正常運行。因此，多數(shù)患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術而得不到有效治療。

經(jīng)導管二尖瓣介入治療技術（圖片來源：網(wǎng)絡）

 　　近十幾年來，經(jīng)導管二尖瓣介入治療技術快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。二尖瓣反流介入治療技術可以分為兩類：一類是經(jīng)導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral vakve repair, TMVR），另一類是經(jīng)導管二尖瓣置入術（transcatheter mitral valve implantation, TMVI）。本文主要著眼于經(jīng)導管二尖瓣修復（TMVR）。

　　二、經(jīng)導管二尖瓣修復器械研究火熱，產(chǎn)品各有千秋

 　　TMVR按技術原理可以分為以下幾類：

　　（1）經(jīng)導管緣對緣“二尖瓣”修復術，以 MitraClip為代表；

　　（2）經(jīng)導管二尖瓣環(huán)成形術，包括直接瓣環(huán)成形術（代表產(chǎn)品：Cardioband）及間接瓣環(huán)成形術；

　　（3）經(jīng)導管二尖瓣人工腱索的植入（代表產(chǎn)品：NeoChord）；

　　（4）心室瓣環(huán)重構術（iCoapsys）。

 　　雖然經(jīng)導管二尖瓣技術產(chǎn)品繁多（50種以上），但大多數(shù)都是處于臨床前階段，部分產(chǎn)品進入臨床試驗后結果不佳未再跟進。目前歐洲CE認證只有MitraClip（Abbott）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards lifescience）及NeoChord（NeoChord）獲得，而獲得美國食物藥物管理局（FDA）認證的只有MitraClip。

經(jīng)導管二尖瓣修補裝置（圖片來源：網(wǎng)絡）

　　① NeoChord DS1000（NeoChord Inc., St. Louis Park, MN, USA）

　　② CARILLON Mitral Contour System（Cardiac Dimensions Inc., Kirkland,WA, USA）

　　③ Cardioband（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）

　　④The MitraClip（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）

　　⑤ IRIS（Millipede Inc., Santa Rosa, CA, USA）

　　⑥ Amend（ValCare Medical Ltd., Herzlyia Pituach, Israel）

　　⑦TSD-5（Harpoon Medical, Baltimore, MD, USA）

　　⑧ MISTRAL（Mitralix）

　　⑨ARTO（MVRx Inc., Belmont, CA）

　　⑩ Trans-Apical Segmented Reduction Annuloplasty（TASRA）（MitraSpan Inc., Belmont, MA, USA）

　　? Mitra-Spacer（Cardiosolutions Inc., West Bridgewater, MA, USA）

　　1. 緣對緣“二尖瓣”修復MitraClip

　　MitraClip為經(jīng)導管緣對緣“二尖瓣”修復術，截止2017年，全球已經(jīng)開展50000余例MitraClip手術，許多中心已經(jīng)積累較多的手術經(jīng)驗。相對于目前其他瓣膜技術（包括經(jīng)導管主動脈瓣置換術），MitraClip最大優(yōu)點就是安全性高，美國上市后研究中器械相關并發(fā)癥發(fā)生率只有1.4%。MitraClip也是目前唯一在全世界得到廣泛應用、商品化的二尖瓣介入治療產(chǎn)品。

（圖片來源：網(wǎng)絡）

 

　　2. 二尖瓣環(huán)成形Cardioband

　　Cardioband為經(jīng)導管二尖瓣環(huán)成形術，包括直接瓣環(huán)成形術及間接瓣環(huán)成形術。Cardioband器械(Valtech Cardio, OrYehuda, Israel)是一種局部瓣膜成形環(huán)。通過靜脈路入，穿刺房間隔從左心房達二尖瓣瓣環(huán)。術前應用計算機斷層掃描（CT）評估瓣環(huán)尺寸，熒光鏡檢查指導傳送導管。將該裝置定位和放置在瓣環(huán)上，應用一系列可復位的螺絲將環(huán)形條帶固定在瓣環(huán)。放置完后，在超聲心動圖指導下，將二次校準工具穿過導線重新縮短環(huán)形條帶從而縮小瓣環(huán)的周長。其治療的機制也是瓣環(huán)環(huán)縮，適合于繼發(fā)性（功能性）MR。基于對Cardioband系統(tǒng)前景的看好，Edwards Lifesciences公司用6.9億美元收購Cardioband系統(tǒng)。

（圖片來源：Edwards生命科技官網(wǎng)）

 　　3. 人工腱索NeoChord

　　NeoChord成立于2007年，總部位于美國明尼蘇達州圣路易斯，是一家私營醫(yī)療技術公司，致力于改善退行性二尖瓣關閉不全（DMR）的微創(chuàng)修復術。近期NeoChord完成700萬美元D輪融資，用于支持NeoChord公司研發(fā)人工腱索輸送系統(tǒng)，幫助患有心血管疾病的患者進行心臟二尖瓣修復手術。

（圖片來源：NeoChord官網(wǎng)）

　　該公司的旗艦產(chǎn)品為人造腱運送系統(tǒng)DS1000。這是一種一次性手持式設備，可以通過患者肋骨之間的2至3英寸切口，在跳動的心臟上進行二尖瓣修復，無需心肺搭橋或主動脈阻隔。

 

　　DS1000使用2D和3D回波引導，系統(tǒng)通過左心室的頂點引入并導航到二尖瓣。然后使用設備上的可擴張鉗口抓住功能失調的二尖瓣小葉的脫垂部分，將人造腱索放置在二尖瓣小葉的脫垂節(jié)段的邊緣上，通過對人工腱索施加漸進的張力來減少二尖瓣返流，并通過超聲心動圖實時確認，一旦二尖瓣返流減少到所需水平，就將人造腱索固定在心臟的頂點。在此過程中，手術醫(yī)生通過光纖監(jiān)視器中的實時反饋，精確調整放置弦的長度，減少和消除二尖瓣返流。 

　　相比之下，傳統(tǒng)二尖瓣修復手術需通過3至10英寸的胸部切口（胸骨切開術）進行，包括切開胸骨、打開胸腔并進行心臟搭橋。與傳統(tǒng)手術相比，DS1000可大幅縮短手術時間。該設備于2012年12月獲得CE市場許可，2016年5月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）關鍵性試驗ReChord試驗的IDE批準。

　　4. Carillon

　　Cardiac Dimensions于2018年宣布其完成B輪融資——3900萬美元。該項融資主要用于 Carillon® Mitral Contour System的研發(fā)。CARILLON Mitral Contour System 包括植入物和輸送系統(tǒng)。植入物兩是一個類“橋狀”器械，通過一個帶狀物將近端錨和遠端錨連接在一起。植入物采用類似冠狀竇型狀，植入后能夠減少二尖瓣環(huán)擴張，進而減少功能性二尖瓣反流（FMR）。植入物通過輸送系統(tǒng)將植入物輸送到病灶處。

Mitralign系統(tǒng)（圖片來源：網(wǎng)絡）

 　　Mitralign系統(tǒng)通過外周動脈將可調彎鞘管送達左心室，通過射頻導絲穿刺二尖瓣瓣葉交界處瓣環(huán)到達左房，沿射頻導絲送入2個錨定墊片附著于瓣環(huán)上，通過收緊墊子之間的細繩可以拉近墊片進而縮緊二尖瓣瓣環(huán)，必要時可以重復上述步驟，收緊多處的瓣環(huán)。Mitralign系統(tǒng)于2016年2月獲得歐洲CE認證。Mitralign治療的機制是瓣環(huán)環(huán)縮，對瓣葉或腱索損壞的MR無效，所以它只適合于繼發(fā)性（功能性）MR。

 　　三、國內企業(yè)奮起直追，有望彎道超車

　　 1. ValveClamp

 　　捍宇醫(yī)療是一家心臟瓣膜介入醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)和銷售企業(yè)，成立于2016年12月。公司核心產(chǎn)品是二尖瓣介入器械ValveClamp，用于對二尖瓣返流疾病進行微創(chuàng)介入治療。ValveClamp技術原理與MitraClip相同，是根據(jù)外科“緣對緣縫合”技術設計的。但相對MitraClip，ValveClamp，輸送系統(tǒng)型號更小（14F，MitraClip 為24F），此外平均導管操作時間為36分鐘，明顯短于MitraClip(157分鐘)、Mitralign（124分鐘）、Cardioband（186分鐘）及Neochord（120分鐘）等幾個國際上最成熟的二尖瓣修復器械。

 

　　2. MitralStitch

　　 德諾醫(yī)療旗下杭州德晉醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修復系統(tǒng)采用經(jīng)心尖路徑微創(chuàng)修復二尖瓣反流，其最大亮點在于既可以實現(xiàn)單純人工腱索植入術，又可以完成二尖瓣緣對緣（Edge to Edge）修復術，且前葉和后葉牽拉靠近的程度可調。與目前國際市場廣為流行的Mitralclip系統(tǒng)相比，其應用范圍更廣， MitralStitchTM 既可被用于修復治療器質性二尖瓣反流（DMR），又可被用于修復功能性二尖瓣反流(FMR)，屬世界首創(chuàng)技術。相較Mitraclip系統(tǒng)必須經(jīng)股動脈路徑，MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修復系統(tǒng)經(jīng)心尖路徑使操作距離更短，器械可控性更強，且避免了Mitralclip使用過程中，穿刺房間隔到達手術部位所帶來的潛在風險。

　　總結

　　二尖瓣反流（MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。然而，一半患者因為心功能低下、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術而得不到有效治療。近十幾年來，經(jīng)導管二尖瓣介入治療技術快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。 

　　目前，市場上主流的介入型二尖瓣修復產(chǎn)品主要有5款，分別是：MitraClip（雅培）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards生命科技）及NeoChord（NeoChord）。這5款產(chǎn)品均獲得歐洲CE認證，而獲得美國食物藥物管理局（FDA）認證的只有MitraClip。

　　面對如此藍海市場，國內企業(yè)也在奮起直追，借助國內頂級的醫(yī)療資源，有望在二尖瓣修復器械領域實現(xiàn)彎道超車。

來源：思宇醫(yī)械觀察