發布日期：2019-09-24

   增材制造（俗稱3D打印）技術在醫療器械領域的應用實現了骨科植入型醫療器械復雜的結構設計，如多孔結構、解剖部位匹配等，為骨科植入型醫療器械的生產工藝提供了新的選擇。在增材制造工藝中，常采用金屬粉末作為原材料，打印過程中會出現粉末熔融不徹底，或打印完成后粉末在產品結構上附著等情況，從而引入新的生物學風險。

   為使產品具有良好的生物相容性，生產企業應為基于增材制造的植入型醫療器械制定有效的清洗工藝過程。而為確保清洗工藝有效，企業應建立相應的清洗評價標準，其中，對殘留物的評價是重要指標之一。本文圍繞基于增材制造的植入型醫療器械，對其殘留物的評價方法及相關影響因素進行研究，并總結了殘留物評價中應關注的技術問題。

   殘留物評價方法

   關于殘留物的評價方法尚無相應的國家及行業標準（FDA組織起草的標準還處于征求意見階段）。基于粉末熔融技術的工藝特征，目前可采用的評價方法有光學檢查、顯微鏡檢查、Micro-CT（微型CT）檢查等。

   光學檢查

   若產品結構的單元晶格排列允許全厚度光透過，就可以測定重復單元晶格的多孔結構中殘余粉末的存在。具體方法如下：

   對齊部件，使單元的常規開放空間與光源和成像設備對齊。光源可以是燈臺或光纖燈。

   使用對比色濾鏡或濾紙，確保開放空間的清晰可視。被堵塞或封閉的空隙將被遮蔽并可能表明殘留的材料被困在晶格結構內。

   可以對被堵塞的空隙進行可視區域測量，以獲得半定量結果。

   可視面積測量的結果并不能表征材料是否完全固化在結構中，也不能確定在正常使用中是否容易脫落，對這些方面的評價可采取其他分析方法進行。

   顯微鏡檢查

   這種方法是通過光學顯微鏡或掃描電鏡來觀察樣品。

   對較薄的多孔結構（兩個孔徑及以下的厚度）可進行無損觀察。通過中倍率光學顯微鏡或掃描電鏡可直接觀察殘留粉末。激光掃描共聚焦顯微鏡也是分析孔隙深度的評價工具之一。

   對較厚的多孔結構，其內部可使用透明嵌入介質嵌入，實現對內部顆粒物的固定，用標準金相分析的方法進行切割，并通過反射金相顯微鏡或掃描電鏡圖像來量化殘留顆粒。在觀察過程中應注意以下幾點：

   鑲嵌時應進行確認，以確保不會在切割過程中引入鑲嵌介質的松散粉末顆粒。

   有必要檢查連續切片，以驗證明顯未附著的顆粒是否未燒結到器械基板上。

   根據增材制造粉末的粒徑，使用透明的嵌入介質可獲得足夠的景深來確定顆粒是否未連接，而不使用連續切片。

    Micro-CT檢查

   無論是聚合物還是金屬，在高度復雜的醫療器械中，殘留粉末的存在通常都可用Micr o-CT來進行評價。采用這種方法應注意以下幾點：

   掃描分辨率應足夠高，以便能夠觀察到制造過程中使用的顆粒尺寸分布的50%的顆粒。顆粒的三個維度中，每個維度都至少有三個像素的長度。

   掃描方法及其一致性會極大地影響對不同零件或批次準確復制成像測試的能力。掃描方法和后處理在相同設計和材料的樣本之間應保持一致。此外，還應使用標準參考材料定期進行掃描校準。

   應使用標準化和經過驗證的程序來對掃描數據的閾值進行處理，以最大限度地提高部件材料與周圍介質間的對比度。在對固體組分邊界處的閾值進行處理時需要特別注意，因為部件的外邊緣可能難以與松散或部分熔合的顆粒區分開。

   這種評估方法既可定性地確定殘留物的存在，也可對殘留物進行定量測量。

   評價的考慮因素

   明確殘留物種類

   清洗方法的確定取決于工藝所引入的需清洗物質的種類，因此，對清洗效果及殘留物的評價應先明確工藝引入的殘留物物質種類或新形成的殘留物物質種類。

   目前，增材制造工藝及后處理所產生的、殘留在制造部件（器械）中的不溶性顆粒物包括粉末原材料、噴砂介質和其他碎屑等。這類物質不只游離在產品結構中，還可能因為工藝的原因與產品結構進行連接，在清洗過程中發生脫落，或在植入人體后脫落。因此，生產企業在對殘留物進行評價時，應明確加工工藝過程中所引入的物質種類，及最終打印完成后可能殘留的物質。

   此外，原材料粉末通常為球形，尺寸分布窄，但經燒結、熔化和后處理后，材料顆粒的形狀和尺寸會發生改變，通常在殘留物評價過程中，很難將殘留的粉末材料與后處理和后續制造操作產生的顆粒物區分開。因此，應明確殘留物的種類，針對殘留物的組成、形態等特征選擇與之相適應的殘留物評價方法。

   考慮產品結構的影響

   產品的結構決定了其是否存在殘留物。若產品為實體結構，殘留物只存在于表面，清洗更容易去除；若產品為多孔結構，則多孔結構的孔徑、孔隙率、結構單元設計以及打印方式都會對產品孔隙結構的致密性產生影響，從而影響產品清洗的難易程度。因此，應結合產品結構和殘留物的形態、尺寸等，分析產品清洗出殘留物的可能性。

   分析研究殘留物

   通過對殘留物及產品結構特點進行分析，可以確定不易被洗出的殘留物的情況（包括殘留物的形態、尺寸等）。我們應從以下幾方面對殘留物進行分析：根據顆粒物形態，對殘留物種類進行明確；確定殘留物在產品中可能存在的部位，例如，由于金屬粉末粒徑小，殘留物可能會滯留在產品的內部結構中；對未游離的殘留物進行脫落風險評價，如殘留物與產品的連接情況等。若產品經過清洗后，殘留物評價結果顯示無法將殘留物完全去除，則應對剩余殘留物是否會在產品被植入人體后引發炎癥反應進行分析，若不會引發炎癥反應，這些殘留物也是可被接受的。

   增材制造金屬植入型醫療器械的清洗過程通常如下：先利用高壓噴射方式去除器械內部殘留的未熔金屬粉末，再利用高壓水沖擊方式或超聲波震蕩方式對剩余的金屬粉末進行清洗。

   對增材制造器械殘留物的去除是研發生產企業和科研機構必須面對的問題。增材制造技術在醫療器械行業中的作用日益突出。為更有效地降低此類器械產品的臨床使用風險，需規范相應的生產質量管理體系，基于增材制造的金屬植入型醫療器械的清洗則是保證產品安全有效的關鍵環節。

   生產企業不僅需要根據產品特點來判定殘留物評價方法的適用性，還需確認殘留物評價方法對殘留物識別的有效性。結合增材制造植入型醫療器械的結構特點及現有的清洗工藝建立標準、高效的殘留物評價方法，一方面可指導生產企業解決相關技術瓶頸，另一方面可加強質量體系中的過程控制，從而提高產品質量，降低產品的臨床風險。

（作者單位：國家藥品監管局醫療器械技術審評中心審評四部）

來源：中國醫藥報